Tag: badania obserwacyjne

Analityka statystyczna sprzyja weryfikacji, tj. potwierdzaniu lub obalaniu, pewnych przyjętych hipotez. Nie inaczej jest także w zakresie statystyki medycznej - tutaj również proces analiz pozwala odnosić się do brzmienia rozpatrywanych hipotez, a jego ogólny schemat przedstawić można następująco, w postaci 5 kluczowych etapów:

• formułowanie hipotezy zerowej oraz przeciwnej do niej hipotezy alternatywnej, która podlegać będzie badaniu i weryfikacji;
• gromadzenie danych do analizy;
• oszacowanie wartości określonej dla hipotezy zerowej tzw. statystyki testu;
• porównanie uzyskanej wartości statystyki testu z wartościami wykazanymi w znanych rozkładach prawdopodobieństwa;
• interpretacja wyników i wyciagnięcie wniosków.

Podstawowe kwestie z dziedziny statystyki, z których to czerpie statystyka medyczna w zakresie testowania hipotez omówione zostaną pokrótce w dalszej części opracowania.

Definiowanie hipotez

Jak podczas typowych badań statystycznych, tak i analizy o charakterze medycznym sprowadzają się do testu hipotezy zerowej (H₀), która zakłada na ogół brak oddziaływania/zachodzenia rozpatrywanego zjawiska w badanej populacji. Gdy hipoteza ta nie jest prawdziwa - siłą rzeczy zachodzi hipoteza alternatywna (H₁) - odnosi się one co do zasady bezpośrednio do teorii, która zamierzamy objąć badaniem i jest przeciwieństwem hipotezy H₀.

Uzyskiwanie statystyki testowej i wartości „p”

Weryfikacja hipotez wymaga uzyskania dla nich tzw. statystyki testu - odbywa się to w oparciu o zgromadzone dane liczbowe i podstawienie ich do wzoru zdefiniowanego dla używanego testu. Odzwierciedla on co do zasady siłę zawartego w zabranych danych dowodu statystycznego przeciwko przyjętej hipotezie zerowej (H₀) - większą wartość utożsamia się zwykle z silniejszym dowodem.

Co istotne, dostępne statystyki testowe wpisują się w powszechnie stosowane rozkłady częstości. Pole w ogonach rozpatrywanego/rozpatrywanych rozkładów prawdopodobieństwa, łączące w swoisty sposób wartość uzyskanej ze statystyki testu z samym rozkładem, jest tzw. wartość „p”. Definiuje się ją jako prawdopodobieństwo otrzymania wyników w sytuacji, gdy założona hipoteza zerowa jest prawdziwa.

Z reguły im  mniejsza wartość „p”, tym silniejszy jest dowód za odrzuceniem hipotezy zerowej - za dowód wystarczający przyjmuje się wartość „p” na poziomie niższym niż 0,05, co daje wyniki o istotności rzędu 5% (wartość „p” większa lub równa 0,05 nie stanowi powodu do odrzucenia hipotezy zerowej - wyniki określamy jednak jako nieistotne na poziomie 5%). Należy jednak mieć na uwadze, że wybór pułapu 5% (0,05) uważa się za arbitralny - w sytuacji groźnych następstw odrzucenia/przyjęcia hipotezy zerowej (mowa wszak o problematyce medyczne i zdrowiu oraz życiu ludzkim), możemy domagać się by statystyka medyczna opierała się o silniejsze dowody, tj. ustalenia wartości „p” na poziomie 0,01 lub 0,001.

Testowanie nieparametryczne

Korzystanie z znanych rozkładów prawdopodobieństwa, któremu podlegają zebrane dane,  określa się jako testowanie parametryczne. W sytuacji, gdy zadane dane nie spełniają założeń tego typu testów, odwołać się należy do testów nieparametrycznych, które mają zastosowanie niezależnie od postaci rozkładu. Ten typ testów jest szczególnie ważny w przypadku prób mało licznych lub ujęcia danych w postaci „kategorialnej”.

Mając do wyboru nie tylko różne formy test, ale i same testy, warto przemyśleć, który z nich użyć - wybór uzależnia się zasadniczo o od projektu badawczego, typu zadanej me innej i samego rozkładu częstości.

Przedział ufności

Kolejnym ważnym zagadnieniem w testowaniu hipotez, jakie uwzględnia statystyka medyczna w procesie analiz, jest kwestia przedziału ufności. Są one nierozerwalnie złączone z testowaniem hipotez, gdyż kwantyfikują interesujące analityka wyniki i pozwalają na uzyskanie ich klinicznych aplikacji. W swoisty sposób przedziały ufności określają wiarygodność uzyskanych wyników - jeżeli hipotetyczna wartość wyniku wykracza poza przyjęty przedział ufności, świadczy to o jego niskiej wiarygodności i prowadzi do odrzucenia hipotezy zerowej H₀.

Błędy w testowaniu hipotez

Tytułem podsumowania, nawiązując do przedziałów ufności czy przyjęcia wartości „p”, zasygnalizować należy, że przyjęcie lub odrzucenie hipotezy zerowej/alternatywnej może być błędne. Wątek ten omówiony zostanie w odrębnym opracowaniu, warto jednak wskazać, że błędy takie mogą wykazywać kilka rodzajów:

• błąd pierwszego rodzaju to odrzucenie hipotezy zerowej, gdy w rzeczywistości jest on a prawdziwa;
• błąd drugiego rodzaju to nieodrzucenie hipotezy zerowej w sytuacji, gdy jest ona nieprawdziwa.

Każdy z tych błędów wymaga odpowiedniej procedury postępowania w sytuacji jego wykrycia.

Z racji na poruszaną problematykę, statystyka medyczna koncentruje się na ogół na testowaniu hipotez skupiających się na porównywaniu zbiorowisk ludzi, które narażone są na różne czynniki chorobotwórcze. Hipotezy nawiązują zatem do efektów czy wyników leczenia - np. hipoteza zerowa H₀ stwierdza brak efektów danej terapii, zaś przeciwna do niej hipoteza alternatywna H₁ podkreśla wystąpienie pewnych efektów kuracji.

Jak wiadomo, testowanie hipotez to podejmowanie decyzji - odrzucimy hipotezę H₀ na korzyść H₁ lub nie. Każda decyzja niesie ze sobą jednak pewne ryzyko omyłki, nawet mimo zachowania dokładności procedury testowej czy doboru optymalnych parametrów testu. Każdy taki błąd niesie pewne następstwa - analityka statystyki medycznej nawiązuje wszak do, jak akcentowano na wstępie, problematyki zdrowia czy życia ludzkiego.

Wyróżnia się dwa rodzaje błędów, jakie popełnić może analityk:

• błąd pierwszego rodzaju - jest to sytuacja odrzucenia prawdziwej hipotezy H₀;
• błąd drugiego rodzaju - nieodrzucenie nieprawdziwej hipotezy H₀.

Błąd pierwszego rodzaju

Błąd pierwszego rodzaju to taki, który wiąże się z odrzucenie hipotezy zerowej (H₀) w sytuacji, gdy tak naprawdę jest ona prawdziwa - przyjęta zostaje wtedy nieprawdziwa hipoteza alternatywna H₁.

Maksymalne prawdopodobieństwo omyłki pierwszego rodzaju określa się symbolem alfa, tj. poziomem istotności testu.

Statystyka medyczna, jak każda inno formuła analityki statystycznej, zakłada przyjęcie wielkości alfa jeszcze przed zgromadzeniem danych - z reguły jest to wartość na poziomie 0,05 (bardziej restrykcyjne są wartości niższe, a mniej - niższe).

Co istotne, odwołując się do zasad testowania hipotez zauważyć należy, że odrzucenie hipotezy H₀ następuje gdy wartość „p” naszego testu jest niższa niż przyjęty poziom istotności ów testu - tylko ta sytuacja stwarza zatem szanse na popełnienie błędu pierwszego rodzaju.

Błąd drugiego rodzaju

Błąd drugiego rodzaju to z kolei taki, który wiąże się z nie odrzuceniem hipotezy zerowej (H₀) w sytuacji, gdy tak naprawdę jest ona fałszywa - odrzucona zostaje wtedy prawdziwa hipoteza alternatywna H₁.

Maksymalne prawdopodobieństwo omyłki pierwszego rodzaju określa się symbolem beta, które powiązane jest z tzw. mocą testu. Moc testu, określana jako 1 - beta, stanowi prawdopodobieństwo odrzucenia fałszywej hipotezy H₀ i rzadko przyjmuje wartość 100%.

Moc testu

Moc testu jest wielkością, którą silnie powiązana jest z problematyką testowania hipotez, a którą można kontrolować - statystyka medyczna wyróżnia bowiem czynniki, które kształtują moc stosowanych w niej testów.

Zwiększanie mocy testu warto rozpocząć od ustalenia jej poziomu  już na etapie planowania samej analizy statystycznej - uważa się, ze warto podjąć się, gdy wiemy, ze moc testu jest duża (80%), gdyż za nieodpowiedzialne i nieekonomiczne uznaje się podejmowanie kuracji w sytuacji, gdy sama szansa na wykrycie jego efektów jest nikła.

Czynniki warunkujące moc testu, a zatem zasadność samej analizy, to w szczególności:

• wielkość badanej próby - szacuje się, ze moc testu rośnie wraz z liczebnością próby, tj. dostępnością danych do analizy;
• zmienność obserwacji - przyjmuje się, że moc testu wzrasta, gdy zmienność obserwacji maleje, tj. gdy obserwacje wykazują stosunkowo stały charakter;
• wielkość pożądanego efektu - test ma większe szanse wykrycia większych efektów, zatem przyjmuje się,  że im większy jest efekt, którego oczekujemy tym większa jest tez moc testu;
• poziom istotności - moc testu wzrasta wraz z poziomem jego istotności, przy czym większe szanse na wykrycie poszukiwanego efektu daje przyjęcie w realizowanej statystyce medycznej jako znaczącej wartości „p” na poziomie 0,05 niż 0,01.

Ocena czy dana moc testu jest wystarczająca odbywa się poprzez badanie przedziałów ufności dla rozpatrywanych wyników - niewielka wielkość próby i/lub duża zmienność obserwacji sprzyjają poszerzeniu przedziałów ufności, tj. obniżeniu mocy testu.

Wielokrotność testów

Niejednokrotnie na jednym zbiorze danych prowadzi się większą liczbę testów istotności. Przyjmuje się, że liczba porównań zwiększa szanse na popełnienie błędu pierwszego stopnia - zaleca się zatem, by skupić się na realizacji niewielkiej liczby testów, odnoszących się do pierwotnych i ustalonych „a priori” celów.

Organizacje CRO, czyli Contract Research Organization, specjalizują się w organizacji i nadzorowaniu badań klinicznych, zazwyczaj na zlecenie firm farmaceutycznych. Na czym skupiają się działania takich firm oraz jaka jest ich rola?

Czym jest organizacja CRO?

Organizacje określane mianem CRO to wyspecjalizowane podmioty, które zajmują się przeprowadzaniem badań na rzecz koncernów farmaceutycznych, biotechnologicznych oraz centrów badawczych. Ich rola jest kluczowa, bowiem przejmują na siebie wiele zadań, które nie mogą być zrealizowane przez sponsora. CRO dodatkowo gwarantują jakość badania, głównie dzięki wiedzy ekspertów zatrudnianych przed takie firmy.

Jacy eksperci zasilają szeregi dobrej organizacji CRO?

Organizacje CRO to wysoce wyspecjalizowane podmioty, które by móc zapewnić najwyższą jakość badań, muszą zatrudniać specjalistów w różnych dziedzinach. Jest ich wielu, od project managerów, przez managerów jakości i danych, aż po statystyków oraz ekspertów zajmujących się programowaniem narzędzi do cyfrowego gromadzenia danych takich jak eCRF.biz.pl^TM.

To ostatnie zostało stworzone przez Centrum Badawczo-Rozwojowe Biostat®, które również ma status jednostki CRO i zajmuje się badaniami klinicznymi, obserwacyjnymi, medycznymi oraz naukowymi, w zgodzie z wytycznymi FDA.

Jakie zadania przejmuje na siebie organizacja CRO?

Przy realizacji badań, organizacje CRO przejmują na siebie szereg zadań i to na każdym etapie projektu. Pomoc ta obejmuje m.in.:

• dbanie o merytorykę badań, w tym o przygotowanie dokumentacji,
• negocjowanie oraz kontraktowanie badaczy, a także dokonywanie rozliczeń finansowo-księgowych,
• przygotowanie eCRF, czyli elektronicznego kwestionariusza,
• zarządzanie projektem, w tym szkolenie badaczy oraz monitorowanie badania,
• dokonywanie działań z zakresu statystyki medycznej,
• zamykanie badania, w tym pomoc w opracowaniu raportu oraz publikację wyników.

Na każdym etapie kluczowe znaczenie ma też bezpieczeństwo gromadzonych cyfrowo danych, o które jednostka CRO także musi się troszczyć.

Co jest ważne przy wyborze organizacji CRO?

Wybór organizacji CRO to nie lada wyzwanie, bowiem to ona w dużej mierze wpłynie na jakość badania oraz to, jak zostanie ono przeprowadzone. Dobrym miernikiem jakości jest baza jednostek, z którymi współpracowała jednostka CRO. Są to rekomendacje na które warto zwrócić uwagę, wskazują one bowiem, jakie firma ma doświadczenie oraz czy podmioty wcześniej korzystające z jej usług były zadowolone ze współpracy.

Takie szerokie portfolio ma Centrum Badawczo-Rozwojowe Biostat®, które współpracowało z największymi koncernami farmaceutycznymi, a także dużymi ośrodkami badawczymi i firmami branży kosmetycznej z Polski i ze świata.

Jak widać obecność organizacji CRO na rynku jest kluczowa, aby badania były przeprowadzone w zgodzie z metodologią, a także sprawnie i z dbałością o detale. W takich firmach dba o to zespół ekspertów, których zadaniem jest nadzorowanie przebiegu badań i dbanie o metodologię ich przeprowadzania.